Las xantinas siguen siendo el tratamiento de elección de la apnea de la prematuridad
AVC | Artículos Valorados Críticamente:
Alvaro RE, Khalil M, Qurashi M, Al-Saif S, Al-Matary A, Chiu A, et al. CO2 Inhalation as a treatment for apnea of prematurity: a randomized double-blind controlled trial. J Pediatr. 2012;160:252-7. D.O.I.: 10.1016/j.jpeds.2011.07.049.
Revisores:
Rivas Fernández MÁ
1, Sánchez Bueno I
2, Buñuel Álvarez JC
3
1Hospital General de Cataluña,Capio Barcelona. Sant Cugat del Vallés. Barcelona (España).
2Hospital Universitario Dr. Josep Trueta. Girona. Girona (España).
3Àrea Bàsica de Salut Girona-4. Institut Català de la Salut. Girona (España).
Correspondencia:
Mª Ángeles Rivas Fernández. Correo electrónico:
mayrivas5@gmail.com
Palabras clave: teofilina;
prematuro;
dióxido de carbono;
apnea
Keywords: theophylline;
infant, premature;
carbon dioxide;
apnea
Fecha de recepción: 19/06/2012 Fecha de aceptación: 20/06/2012 Fecha de publicación: 04/07/2012
Objetivo: determinar si el dióxido de carbono (CO
2) inhalado es más eficaz que la teofilina oral para el tratamiento de la apnea de la prematuridad.
Diseño: ensayo clínico aleatorio (ECA) doble ciego controlado con placebo.
Emplazamiento: hospitalario (un hospital universitario de Canadá).
Población de estudio: los criterios de inclusión
fueron: recién nacidos (RN) con edad gestacional comprendida entre 27 y
32 semanas, ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos o Intermedios
Neonatales, que presentaron apnea significativa definida como ≥ 5
apneas resueltas de forma espontánea o ≥ 2 apneas que requirieron
intervención (durante un periodo de 12 horas). Se excluyeron niños que
estaban recibiendo tratamiento con metilxantinas, suplemento de O
2,
o presión positiva continua en la vía aérea (CPAP), malformaciones
congénitas mayores, sepsis u otras causas conocidas de apnea. Cumplieron
los criterios de elegibilidad 191 RN y se obtuvo el consentimiento para
participar en el ECA en 87.
Intervención: los participantes se asignaron de forma
aleatoria, con ocultamiento de la secuencia de aleatorización, a dos
grupos de comparación: el grupo control (GC, n = 46) recibió teofilina
oral (dosis inicial de 6 mg/kg seguida de 2 mg/kg cada ocho horas) más
0,5 l/minuto de aire ambiental administrado por cánulas nasales durante
tres días. El grupo de intervención (GI, n = 41) recibió CO
2 al
3% (del que aproximadamente se inhalaba el 1%) administrado por cánulas
nasales más placebo oral de suero fisiológico durante tres días. En
ambos grupos, las intervenciones fueron precedidas de un periodo de
control de 6-24 horas. durante el cual todos los RN recibieron aire
ambiental administrado mediante cánula nasal a 0,5 l/minuto.
Medición del resultado: disminución del tiempo total
de apnea (TTA) (duración total de todas las pausas de apnea ≥ 5
segundos). Variables secundarias: disminución del porcentaje de apneas
de larga duración (≥ 20 segundos) e incidencia de efectos adversos.
Resultados principales: el descenso del TTA fue mayor
en ambos grupos, pero de más magnitud en el GC que en el GI. El GC
experimentó un descenso del TTA desde un valor basal de 189
segundos/hora [s/h] hasta 57 s/h (desviación estándar [DE]: 11 s/h) (día
uno de seguimiento), 50 s/h (DE: 9 s/h) (día dos de seguimiento) y 94
s/h (DE: 26 s/h) (día tres de seguimiento; p= 0,0001). Existió también
un descenso del TTA en el GI aunque de menor magnitud: desde un valor
basal de 183 s/h (DE: 44 s/h) hasta 101 s/h (DE: 26 s/h) (día 1 de
seguimiento), 105 s/h (DE: 29 s/h) (día 2 de seguimiento) y 94 s/h (DE:
26 s/h) (día 3 de seguimiento; p = 0,003). Al finalizar el periodo de
seguimiento, los RN del GI presentaron más episodios de apnea ≥ 5
segundos que los del GC (30 episodios [DE]: 7 episodios frente a 14
episodios [DE: 4 episodios]; p < 0,05). Ocho RN (cinco en el GC y
tres en el GI) se excluyeron en el periodo de control por precisar
intubación, CPAP o administración de O
2. Otros siete RN del
GI (frente a ninguno del GC) no finalizaron el estudio por presentar
episodios de apnea grave (la retirada se produjo a las 29 horas [DE: 3
horas] de seguimiento).
Conclusión: el CO
2 inhalado no puede considerarse una alternativa a la teofilina oral para el tratamiento de la apnea de la prematuridad.
Conflicto de intereses: no existe.
Fuente de financiación: becas del Canadian Institutes of Health Research and The Children’s Hospital Foundation of Manitoba.
Justificación: la apnea de la prematuridad es un problema frecuente en RN pretérmino
1. Aunque se aceptan las metilxantinas como tratamiento coste-eficaz a corto y medio plazo
2,3,
los autores del artículo comentado plantean que sus efectos sobre el
desarrollo neurológico en la edad escolar son controvertidos
4, por lo que proponen buscar nuevas vías terapéuticas. Este ECA analiza la eficacia de un posible tratamiento alternativo: el CO
2 administrado mediante cánulas nasales.
Validez o rigor científico: este estudio presenta
diversas limitaciones. La principal es su elevado número de pérdidas
durante el seguimiento y la distribución desigual de las mismas entre
ambos grupos (12 [29%] en el GI y 3 [7,3%] en el GC): las pérdidas
fueron muy superiores en el grupo que recibió CO
2 y se
produjeron, además, por fallo en la intervención asignada. En vez de
realizar un análisis de los resultados por intención de tratar
(analizando a los participantes al grupo al que fueron aleatorizados),
se excluyeron del estudio, dando lugar a una disminución de su potencia
estadística. Pese a ello, al estar relacionadas las pérdidas con la
intervención asignada, cabe esperar que, de haberse incluido en el
análisis a todos los RN que se excluyeron, la magnitud del efecto
hubiera sido aún superior a favor de la teofilina. La definición de
apnea utilizada para la variable de resultado principal (segundos
totales en los episodios ≥ 5 segundos, sin correlacionar con la
saturación de oxígeno o la frecuencia cardiaca) no resulta clínicamente
tan relevante como la variable secundaria (número de episodios ≥ 20
segundos). Como limitación adicional, cabe señalar que, pese a la
aleatorización, diversas variables potencialmente confusoras no se
distribuyeron de forma equilibrada entre ambos grupos y que los autores
no realizaron un análisis multivariante de los resultados para controlar
estas variables. Los autores no justifican la utilización de teofilina,
cuando la cafeína es una alternativa más segura
3, tanto a corto
5 como a medio plazo.
Importancia clínica: el descenso del TTA fue
significativamente mayor en el grupo que recibió teofilina; además, al
finalizar el periodo de seguimiento los RN que recibieron CO
2
inhalado presentaron más episodios de apnea ≥ 5 segundos que los que
recibieron teofilina (30 episodios [DE: 7 episodios] frente a 14
episodios [DE: 4 episodios]; P < 0,05). Estos resultados desaconsejan
la utilización del CO
2 inhalado como tratamiento alternativo a la teofilina. Solo existe un estudio previo –de los mismos autores
6– que analiza la posible utilidad del CO
2
en el tratamiento de la apnea del prematuro. La relación
beneficios-riesgos-costes, teniendo en cuenta los resultados de este
estudio, parece claramente favorable a la teofilina, dado el elevado
porcentaje de RN que tuvieron que abandonar el tratamiento con CO
2 por
fallo del mismo. Se ha de tener presente, además, que en este periodo
de la vida incluso mínimos cambios de gradiente en el CO
2 arterial, si son bruscos, predisponen a las hemorragias intraventriculares
7; además, los niveles de CO
2
en sangre arterial dependen no solo de la regulación de su flujo, si no
de múltiples factores. Como necesaria reflexión final, parece
sorprendente que un estudio de estas características incluya una
intervención potencialmente peligrosa como es la administración de CO
2,
cuando el tratamiento de elección, las xantinas (y en especial la
cafeína), está bien establecido por su eficacia y seguridad. Es difícil
explicar que el protocolo de este ECA haya conseguido la autorización
pertinente y obligada de un comité ético de investigación clínica y,
además, haya conseguido ser publicado en una de las principales revistas
pediátricas mundiales.
Aplicabilidad en la práctica clínica: el CO
2
no constituye en ningún caso una alternativa terapéutica a la teofilina
para el tratamiento de la apnea de la prematuridad, por lo que no debe
utilizarse. Tampoco es una práctica habitual en las Unidades de
Neonatología, y no supone ninguna ventaja en el manejo de la apnea de la
prematuridad respecto a las metilxantinas (y más utilizada la cafeína
que la teofilina), que tienen una muy favorable relación
beneficios-riegos-costes.
Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existe.
Rivas Fernández MA, Sánchez Bueno I, Buñuel Álvarez JC. Las xantinas
siguen siendo el tratamiento de elección de la apnea de la prematuridad.
Evid Pediatr. 2012;8:54.
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